瑪巴洛沙韋在中國(guó)悄然走紅，為何產(chǎn)能向中國(guó)市場(chǎng)傾斜？
在今年流感季，有一款抗病毒藥物被稱之為新一代“流感神藥”，因號(hào)稱“全病程只需服用一次”的特性，悄然走紅，引發(fā)民眾搶購(gòu)熱潮，它就是瑪巴洛沙韋（速福達(dá)）。
羅氏2024年財(cái)報(bào)顯示，流感藥物Xofluza(瑪巴洛沙韋)呈現(xiàn)強(qiáng)勁增長(zhǎng)，以75%的增勢(shì)實(shí)現(xiàn)1.52億瑞士法郎(約1.73億美元)的收入，主要由中國(guó)市場(chǎng)貢獻(xiàn)。
那么瑪巴洛沙韋在全球市場(chǎng)表現(xiàn)如何呢？我們通過(guò)羅氏制藥近四年年報(bào)可以看到瑪巴洛沙韋在歐盟市場(chǎng)銷(xiāo)售額均為0，美國(guó)市場(chǎng)2021年銷(xiāo)售額從2020年的3700萬(wàn)驟降至100萬(wàn)，降幅達(dá)到97%。
而在近期流感肆虐，瑪巴洛沙韋原研和最早上市銷(xiāo)售的國(guó)家日本，2018年上市第一年銷(xiāo)售額達(dá)到6300萬(wàn)美元，第二年近乎翻倍，但是在2020年開(kāi)始一路下滑，現(xiàn)在幾乎無(wú)銷(xiāo)售。而在中國(guó)網(wǎng)絡(luò)上上炒得火熱的
瑪巴洛沙韋的混懸劑
，用于5-12歲兒童的補(bǔ)充劑型，在全球其他國(guó)家、包括原研國(guó)日本均無(wú)銷(xiāo)量。為什么一款在中國(guó)炒為神藥的進(jìn)口藥，在海外卻無(wú)人問(wèn)津？
在上市7年歷程中呈現(xiàn)出“一過(guò)性銷(xiāo)售”的結(jié)局，背后是什么原因?qū)е碌哪兀?/p>
1、耐藥性問(wèn)題
經(jīng)過(guò)2017-2018年大量使用瑪巴洛沙韋后，2019年，日本便報(bào)告了在沒(méi)有接觸過(guò)瑪巴洛沙韋的嬰兒及其接受過(guò)該藥物治療的兄弟姐妹中檢測(cè)到對(duì)瑪巴洛沙韋敏感性降低的甲型流感病毒（H3N2）突變株，這標(biāo)志著耐藥毒株已經(jīng)具備人與人之間的傳播能力1。隨后的研究進(jìn)一步證實(shí)，這些對(duì)敏感性降低的甲型流感變異株，能夠通過(guò)呼吸道飛沫有效傳播，從而加劇了耐藥性的擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)2。
美國(guó)FDA同樣在2024.12.19日新發(fā)布該藥的說(shuō)明書(shū)，在警告部分明確指出，5歲以下兒童不應(yīng)使用瑪巴洛沙韋，主要原因是該年齡段兒童的耐藥率高達(dá)40%，5-12歲的耐藥率也高達(dá)16%。
節(jié)選自美國(guó)2024年12月版，瑪巴洛沙韋說(shuō)明書(shū)
美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）在其最新版《兒童流感預(yù)防與控制建議（2024-2025）》中指出，使用瑪巴洛沙韋后，有4.5%的患兒出現(xiàn)對(duì)藥物敏感性降低的情況，這直接指出了瑪巴洛沙韋使用后可能增加患兒發(fā)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。僅在患者出現(xiàn)依從性問(wèn)題或無(wú)法耐受多次給藥方案的情況下，才會(huì)考慮將瑪巴洛沙韋作為奧司他韋的替代藥物。
截取自美國(guó)兒科學(xué)會(huì)2024/2025流感指南
無(wú)獨(dú)有偶，日本感染病學(xué)會(huì)對(duì)瑪巴洛韋在12以下兒童的使用也采取了慎用的態(tài)度。在2023年11月27日修訂的《關(guān)于瑪巴洛沙韋使用的新建議》中，日本感染病學(xué)會(huì)有關(guān)12歲以下兒童使用瑪巴洛沙韋的建議如下圖，翻譯成通俗易懂的中文就是：在12歲以下兒童中使用瑪巴洛沙韋需謹(jǐn)慎?，F(xiàn)有研究顯示，瑪巴洛沙韋在甲流和乙流兒童中的療效均與奧司他韋相當(dāng)，但在甲流中產(chǎn)生PA/I38X耐藥病毒的風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是在6歲以下兒童中，耐藥病毒的檢出率可達(dá)20%至60%。當(dāng)檢測(cè)到耐藥病毒時(shí)，發(fā)熱以外的癥狀緩解時(shí)間和病毒排毒時(shí)間都可能延長(zhǎng)。
截取自日本感染病學(xué)會(huì)《關(guān)于瑪巴洛沙韋使用的新建議》（2023）
該藥中國(guó)版說(shuō)明書(shū)亦表明，在兒童患者中，甲型/H1N1和甲型/H3N2病毒感染后，發(fā)生與瑪巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的給藥后氨基酸突變的總發(fā)生率，分別達(dá)24%和65%3
2、上市時(shí)間短，療效和安全性信息需要更多臨床驗(yàn)證和檢驗(yàn)
美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)告瑪巴洛沙韋在兒童人群中的相關(guān)不良事件顯示，2018年第一季度至2024年第一季度，5~11歲兒童不良事件占總數(shù)的71.93%，主要上報(bào)國(guó)家是美國(guó)（73.82%），嚴(yán)重不良事件占31.60%，還檢出瑪巴洛沙韋藥品說(shuō)明書(shū)未記載的不良事件信號(hào)，包括熱性譫妄、脫水、意識(shí)狀態(tài)改變和面部水腫。在瑪巴洛沙韋臨床使用中，應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)不良事件的發(fā)生，尤其是肝功能異常、心臟癥狀、神經(jīng)精神癥狀、出血等，同時(shí)關(guān)注不良事件之間的相互關(guān)系，及時(shí)采取干預(yù)措施，保證用藥安全4。
曾有網(wǎng)友在網(wǎng)絡(luò)上戲稱，瑪巴洛沙韋的說(shuō)明書(shū)如“天書(shū)”一般復(fù)雜，說(shuō)明書(shū)記錄了非常多不確定的“免責(zé)”信息。
這樣一款在海外被限制使用的藥物，為什么能在國(guó)內(nèi)走紅呢？社交平臺(tái)上鼓吹“全病程只需服用一次”是重要原因。
3、“全病程只需吃一次”的背后其實(shí)是“超長(zhǎng)半衰期”
“關(guān)于‘瑪巴洛沙韋片只要吃一次’的說(shuō)法，實(shí)際上是對(duì)該藥物用法的一種簡(jiǎn)化理解?！笔锥純貉兴幻魅吾t(yī)師介紹，“其實(shí)這種藥品在人體內(nèi)代謝較慢，半衰期為90個(gè)小時(shí)左右，服用一次藥物即可覆蓋整個(gè)流感病程，故在臨床上，大部分情況下都僅建議服用一次”。通俗點(diǎn)說(shuō)，就是吃藥以后在體內(nèi)的代謝和清除速度非常緩慢，多次服用有存在服用過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)，不能多次服用。
超長(zhǎng)半衰期帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)：
首先是體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，服用瑪巴洛沙韋體內(nèi)徹底清除時(shí)間約需要17-30天。目前該藥物沒(méi)有已知的特效解毒劑，且活性代謝產(chǎn)物與人血清蛋白結(jié)合率高達(dá)92.9%-93.9%，一旦出現(xiàn)服用過(guò)量，難以通過(guò)透析等方法快速排除?，敯吐迳稠f上市后，曾報(bào)告了包括速發(fā)過(guò)敏性休克在內(nèi)的多種過(guò)敏反應(yīng)，如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、速發(fā)過(guò)敏性休克和類(lèi)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。一旦發(fā)生藥物過(guò)敏，需要一直進(jìn)行抗過(guò)敏治療，直至藥物完全從體內(nèi)清除，這一過(guò)程長(zhǎng)達(dá)20余天。
再次，會(huì)影響其他藥物的使用。不應(yīng)與含多價(jià)陽(yáng)離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補(bǔ)充劑一起使用3；接種前17天使用過(guò)瑪巴洛沙韋者禁止接種流感減毒活疫苗5；由于活性代謝產(chǎn)物與血清蛋白結(jié)合率太高，當(dāng)與其它血清蛋白結(jié)合率高的藥物同時(shí)使用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合血清蛋白，使某一藥物的游離態(tài)濃度水平發(fā)生具有臨床意義的顯著升高，引發(fā)不良后果。
最后，可能會(huì)影響哺乳。瑪巴洛沙韋及其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌至人乳汁中尚不清楚，但哺乳期大鼠試驗(yàn)表明二者可分泌至大鼠乳汁中，因此使用時(shí)應(yīng)停止哺乳3。
根據(jù)說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定：瑪巴洛沙韋僅適用于以往健康的成人及5歲及以上患有單純性甲型和乙型流感的兒童，或是存在流感相關(guān)并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的成人和12歲及以上流感患者。并不適用于大多數(shù)流感高危人群，以及5歲以下兒童。但如今通過(guò)社交媒體的廣泛傳播和有意炒作，很多不適合服用該藥物的人群正在通過(guò)自主購(gòu)買(mǎi)和服用。
而在上市更早的國(guó)家，根據(jù)既往使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)瑪巴洛沙韋的使用限制正在進(jìn)一步增加。
在美國(guó)，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AAP）在其最新版《兒童流感預(yù)防與控制建議（2024-2025）》中指出，僅在患者出現(xiàn)依從性問(wèn)題或無(wú)法耐受多次給藥方案的情況下，才會(huì)考慮將瑪巴洛沙韋作為奧司他韋的替代藥物。
在日本，日本感染病學(xué)會(huì)對(duì)瑪巴洛韋在12以下兒童的使用也采取了慎用的態(tài)度。在2023年11月27日修訂的《關(guān)于瑪巴洛沙韋使用的新建議》中，日本感染病學(xué)會(huì)有關(guān)12歲以下兒童使用瑪巴洛沙韋的建議如下圖，翻譯成通俗易懂的中文就是：在12歲以下兒童中使用瑪巴洛沙韋需謹(jǐn)慎。
截取自日本感染病學(xué)會(huì)《關(guān)于瑪巴洛沙韋使用的新建議》（2023）
冬春季是呼吸道傳染病的高發(fā)季節(jié)，流感、新冠病毒感染、肺炎支原體感染和肺結(jié)核等感染風(fēng)險(xiǎn)增加。由于流感等疾病起病急、傳染快、高熱難退。所以有部分民眾習(xí)慣提前購(gòu)買(mǎi)抗流感病毒藥物在家中以備不時(shí)之需，在現(xiàn)在抗病毒藥物琳瑯滿目且自媒體信息過(guò)于發(fā)達(dá)的時(shí)代，民眾往往容易受到非醫(yī)藥專業(yè)人士的影響導(dǎo)致盲目跟風(fēng)，我們建議大家理性看待每一種藥物，清楚不同抗病毒藥物之間的差異，選擇更合適自己的藥物，才能安全、快速起到保護(hù)效果。同時(shí)，還需密切關(guān)注自身健康狀況，一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，及時(shí)就醫(yī)接受規(guī)范治療，盡早用藥，抓住“48小時(shí)治療黃金期”，以免延誤病情。
參考來(lái)源：
1.EmergInfectDis.2019Nov;25(11)2108-2111.2.NatMicrobiol.2020Jan;5(1)27-33.
3.瑪巴洛沙韋片說(shuō)明書(shū).修改日期2023年03月21日.
4.臨床藥物治療雜志,2024,22(10)60-64.
5.中國(guó)疾控中心.中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2023-2024）.
